罕见病遗传密码再获破译!全新肺动脉高压疾病基因被发现 – 健康报微信公众号文章

北京协和医院心内科荆志成教授团队发现罕见病特发性肺动脉高压(IPAH)的全新疾病基因前列腺素合成酶(PTGIS),该基因的罕见变异可解释6.1%的IPAH患者病因。研究同时发现,携带PTGIS罕见变异的患者对前列环素类药物治疗更为敏感,或可为临床精准用药提供指导。研究成果于4月1日在线发表于心血管领域顶级杂志JAMA Cardiology上。


IPAH是一种罕见恶性心血管疾病,病理机制不清,患者预后极差。BMPR2是已知的最主要IPAH致病基因,但仅能解释14.5%的中国IPAH患者遗传病因,还有大量疾病相关基因未被揭示。


面对肺动脉高压重大挑战,荆志成教授带领团队二十年如一日进行临床和基础研究。2019年,团队完成首次中国人大样本IPAH临床队列全基因组遗传研究,发现全新IPAH致病基因BMP9,引起国际学术界高度关注[1]。为此,国际权威心脏病学杂志《欧洲心脏杂志》(European Heart J)在 2019 年终长篇报道了荆志成教授所带领的团队在心血管疾病的遗传学、队列研究以及新药研发方面所取得令人瞩目成就[2]。近日,重大突破性进展捷报再度传来,该团队发现了另一个全新的IPAH遗传相关基因:前列腺素合成酶(PTGIS)。文章发表于心血管领域顶级杂志JAMA Cardiology上[3]。

荆志成团队首先对42个不携带BMPR2突变的IPAH患者进行全基因组测序,发现PTGIS基因罕见变异在IPAH患者中显著聚集。随后,扩大样本的验证表明,PTGIS基因罕见变异在IPAH患者中发生频率为6.1%(14/230),显著高于健康对照人群0.8%的发生频率(8/968),使IPAH发病风险上升7.8倍(95% CI, 3.2~18.8; P=5.0 ×10-6)。


IPAH患者中共发现三种PTGIS基因罕见变异:一个剪接位点变异(c.521+1G>A)和两个错义变异(p.R252Q和p.A447T)。功能研究表明这三种变异均导致PTGIS蛋白功能缺失:剪接位点变异导致错误mRNA剪接;两个错义变异均显著降低了PTGIS蛋白合成前列腺素(PGI2)能力,也降低了PTGIS蛋白保护血管内皮细胞的功能,使血管内皮细胞更易凋亡和受损。

更让人兴奋的是,PTGIS罕见变异与IPAH患者肺血管反应性具有很强的相关性。线性回归模型研究表明,与不携带PTGIS罕见变异患者相比,携带罕见变异患者在吸入伊洛前列素后肺血管阻力下降更明显(95% CI,-3.40 ~-0.87;P=0.001),心功能指数升高更明显(95% CI,0.19 ~0.65;P<0.001)。这意味着携带PTGIS罕见变异的患者对前列环素类药物的肺血管反应更敏感,很可能更适合进行前列环素类药物治疗,说明PTGIS罕见变异具有重要的指导临床治疗价值。


▲携带PTGIS 基因变异的肺动脉高压患者与不携带PTGIS基因变异的患者,在导管室吸入伊洛前列素之后的急性血流动力学,包括肺血管阻力与心指数等指标有很大差异,提示PTGIS基因可成为未来药物基因组学研究的重要靶点

PTGIS基因罕见变异的发现是一个重大突破,不仅解释了额外6.1%IPAH患者的病因,亦可为临床精准用药提供指导。

荆志成教授表示,他坚信当世间存在肺动脉高压这种疾病时,也在患者体内留下了解决问题的密码,科研工作者的使命就是要寻找到这些密码。在荆教授的指导下,团队继在2019年发现BMP9这一中国IPAH患者中排名第二的致病基因后,再一次破译了IPAH的遗传密码!

王晓建副研究员、徐希奇副主任医师、孙凯副研究员为该论文共同第一作者,荆志成教授和张学教授为共同通讯作者, 张抒扬教授全程参与了研究的设计和实施。该研究获得北京市自然科学基金重点项目、国家自然科学基金重点项目、“十三五”国家重点研发计划、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等资助。


参考文献

1.WangXJ,Lian TY, Jiang X, et al. Germline BMP9 mutation causes idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J, 2019,53(3). pii: 1801609. doi: 10.1183/13993003.01609-2018.

2.Jiang X, Xu XQ, Jing ZC. The Key Laboratory of Pulmonary Vascular Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences (KLPVM-CAMS)[J].Eur Heart J, 2019,40(48):3881-3885. doi: 10.1093/eurheartj/ehz845.

3.Wang XJ, Xu XQ, Sun K, et al. Association of Rare PTGIS Variants With Susceptibility and Pulmonary Vascular Response in Patients With Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension[J/OL]. JAMA Cardiol,2020-04-01, doi:10.1001/jamacardio.2020.0479.




文:北京协和医院 王晶

图:北京协和医院心内科

编辑:马杨

审核:陈会扬 曹政 闫龑

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: