瑞德西韦还是“人民的希望”吗? – 健康报微信公众号文章

4月30日早,国际权威医学杂志《柳叶刀》在线发表关于瑞德西韦的首项临床随机对照双盲试验(RCT),现有数据表明,瑞德西韦治疗危重症住院患者并未加快患者的恢复速度。

而在4月29日晚,美国国立卫生研究院(NIH)网站公布消息,另一项RCT初步数据分析显示,接受瑞德西韦治疗治疗的进展期COVID-19住院患者,康复速度快于接受安慰剂的类似患者。

吉利德公司在研抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir),是全球寄予厚望的抗新冠病毒的潜在药物,已先后开展了多项临床试验。如今,该如何认识看上去截然相反的研究结论?瑞德西韦还能像其英文谐音一样,被认为是“人民的希望”吗?

有无临床意义,两种不同结论

瑞德西韦的全球首项随机对照双盲临床试验,由中国工程院副院长、中国医学科学院院长王辰院士,中日友好医院副院长、呼吸与危重症专家曹彬教授负责,在湖北省武汉市展开。

这项研究中原计划入组453名患者,但最终只在2月6日~3月12日,入组了237名成人重症新冠肺炎住院患者。入组患者被按照2:1的比例分配至瑞德西韦组和安慰剂对照组,接受每天一次瑞德西韦输注(158名患者;第1天为200 毫克,第2天~第10天为100 毫克)或安慰剂输注(79名患者),为期10天。

研究者使用从出院(1分)至死亡(6分)的临床状态6分等级量表,评价入组28天内临床改善的时间。临床改善的定义为,与患者的入组等级评分相比至少改善2分。

研究结果显示,两组之间临床改善时间没有显著的统计学差异;随机入组后28天内的病死率也相似,瑞德西韦组为14%、安慰剂组为13%;但次要终点的亚组分析发现,在发病10天内接受瑞德西韦治疗的患者中,病死率较低为11%,而安慰剂组为15%,但此差异同样没有显著的统计学意义。

而NIH公布的、另一项由美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)主导的RCT,共涉及1063名患者,瑞德西韦的给药方案与前述研究相同。初步数据分析显示,从以康复时间为主要研究终点的角度来看,瑞德西韦优于安慰剂。研究中的康复被定义为可以出院或恢复正常活动水平。

初步结果表明,接受瑞德西韦的患者,康复时间比接受安慰剂的患者快31%;接受瑞德西韦治疗的患者中位恢复时间为11天,而接受安慰剂的患者为15天。结果还显示了可能的生存益处,瑞德西韦组的病死率为8%,而安慰剂组的病死率为11.6%。吉利德公司对此评价为,得出了“正面数据”(Positive Data)。

研究结论不同,事实只有一个

两个RCT真的得出了截然相反的结论吗?答案似乎并非如此。

一直从事病毒新药研发、供职于NIH的王宇歌博士撰文指出,上述由NIAID主导的临床试验,曾先后对试验方案做过两次重大修改。

首先,该研究将主要临床试验终点,从按7分制量表评价临床改善,修改为“康复时间”。而康复时间又包括3个细化指标,一是住院,停止氧气支持;二是出院,但活动受限、仍需居家氧疗;三是出院,活动不受限、无需氧疗。从患者入组接受治疗开始,至出现3个细化指标的天数,即作为临床试验终点的“康复时间”指标。

其次,这项临床试验原计划入组394例患者,但后来修改为800例,最终的入组患者达到了1063例。

据悉,NIAID最初的研究设计,与在武汉开展的RCT一样,将量表评价临床改善作为研究终点,只有7分制和6分制的细微差别。但将“临床改善”修改为“康复时间”,而且对康复指标作出如上定义,结果就大不相同了。

临床研究终点就像是一把尺子,用来测量治疗方案是否有效;用不同标准和刻度的尺子来衡量,可能会得出不同的结果。而大幅增加入组患者数量,可以让小样本环境下没有意义的数据差异,变得具有统计学意义。

华中科技大学同济医学院药品政策与管理研究中心陈昊表示,药物临床试验是一项极其复杂的系统工程,影响临床试验质量的因素有很多,改变入组数量、主要终点等重要的临床试验条件,对于某些边缘性的研究结果,可能会得出完全相反的结论。

进入4月,吉利德公司对数个瑞德西韦临床试验进行调整,相继大幅扩大了入组人数,有专家对此评价,“为了统计学差异,也是拼了”。

王宇歌指出,如果只看具体数据,目前仅有的两个RCT试验,得出的结论其实是一致的:瑞德西韦不降低病死率,但是能缩短病程,使患者的痊愈时间更快;瑞德西韦有效,但显然不是神药;早期用药可能效果更好。

坚持科学精神,仍有研究价值

尽管NIAID的研究修改了受试者人数和主要终点指标,但由于瑞德西韦治疗新冠肺炎临床试验的特殊性,使得这种行为是可以理解和被允许的。王宇歌说,来自生存和经济的压力,已经让新冠病毒撕裂了这个世界,甚至影响到了对科学研究的解读,这样的情况令人担忧,“希望我们的医生科学家们坚持住,只相信自己看到的数据,不盲信结论”。

陈昊表示,考虑到美国现实的社会环境,“所有人都在迫切希望找到一款治疗新冠肺炎的有效药物。美国总统特朗普已多次‘指导’过新冠肺炎治疗的临床用药,包括羟氯喹、阿奇霉素,甚至消毒剂。但科学研究不应屈从于社会压力等非科学因素”。

“在武汉开展的瑞德西韦III期临床试验,并没有完成患者入组,提前终止,令人惋惜。”陈昊表示,这与严格入排标准有一定关系,但疫情形势快速好转、患者数量减少,以及大量上马的各种临床试验“争夺”受试者资源也是重要原因。

“药物临床试验的一个基本要求就是,受试者要有‘干净的本底’,不能同时参与不同的临床试验。”陈昊表示,疫情爆发期间在我国开展的临床研究有成百上千个,但真正符合药物临床试验监管要求的寥寥无几,“这种浮躁、急功近利的表现,大大削弱了我国输出权威研究结论的能力”。

曹彬介绍,在武汉共有10家医院参与瑞德西韦针对重症患者的临床试验。3月12日后,再未筛选到合格的受试者;3月29日在数据安全和监察委员会建议下,研究者停止了临床试验。另一项关于瑞德西韦治疗轻-中症新冠肺炎的临床试验,待商讨后决定下一步计划。

“虽然本试验的结果无统计学意义,但并不意味瑞德西韦失去了研究价值,只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。”曹彬说,今后的研究需要确定瑞德西韦在更早期、更高剂量,或与其他抗病毒药等联合治疗,是否对COVID-19重症患者更有效。

曹彬强调,基于疾病严重程度等级定义的临床改善或临床恶化,是比较可靠的研究终点,因为该终点能够评价患者是否能真正从药物中达到临床获益。而且该终点评价相对客观,可有效减少研究者的测量偏倚。


文:健康报首席记者 刘志勇

编辑:彭艳

审核:陈会扬 曹政 闫龑






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